2012-02-06
Žmogaus papilomos viruso tyrimai
Daiva Ambrasienė 1, 2 Laboratorinė medicina
Violeta Popendikytė 2 2008, t. 10, Nr. 2(38), p. 78–88.
Santrauka
Per pastaruosius 15–20 metų sukaupta mokslinė ir klinikinių tyrimų informacija leidžia daryti išvadą, kad žmogaus papilomos viruso (ŽPV) infekcijos yra daugelio piktybinių ir nepiktybinių odos ir gleivinių ligų rizikos veiksnys. Didelės rizikos ŽPV tipai randami 99% gimdos kaklelio vėžio atvejų. Vėžio registro duomenimis, gimdos kaklelio vėžys Lietuvoje 2005 metais sudarė 6,3% visų moterų onkologinių ligų (ši liga diagnozuota 500 moterų). Pagal susirgimų skaičių gimdos kaklelio vėžys užima penktą vietą tarp moterų onkologinių ligų po krūties, odos, storosios žarnos ir gimdos kūno piktybinių navikų. Straipsnyje trumpai apžvelgiamos mokslinės publikacijos apie ŽPV paplitimą, tarptautinę klasifikaciją, įvairias šio viruso genotipų sukeliamas negenitalines odos, gleivinių bei anogenitalines ligas, nagrinėjama viruso genetinė struktūra ir infekcijos mechanizmo ypatybės, citologiniai, serologiniai, imunohistocheminiai bei modernūs fermentiniai DNR gausinimo (PGR) metodai, šiandien naudojami daugelyje valstybinių ir privačių medicinos laboratorijų ŽPV infekcijai nustatyti. Pateikiami apibendrinti ŽPV infekcijų tyrimo duomenys, gauti privačiame medicinos tyrimų centre UAB SORPO 2000–2007 metais. Tirtų pacientų urogenitalinių nuograndų ėminiai buvo naudojami ŽPV infekcijai nustatyti PGR metodu ir dažniausiai pa- sitaikantiems onkogeniniams didelės rizikos tipams (16 ir 18) identifikuoti. Nuo 2007 metų pradžios centro laboratorijoje nustatomi ne tik 16 ir 18, bet ir kiti didelės rizikos ŽPV genotipai: 31, 33, 59, 45 bei kondilomas sukeliantys ŽPV 6, 11 tipai. Rezultatai parodė, kad ŽPV turi 27–39% pacientų, iš jų didelės rizikos genotipus – ŽPV16 genotipo nešiotojais identifikuoti 25–29% pacientų, ŽPV18 – 5–8%, ŽPV31 – 11%; ŽPV33 – 9%; ŽPV45 – 2%; ŽPV59 – 6% ir mažos rizikos genotipą ŽPV6/11 – 7% pacientų.
Veiksmingo gydymo nuo ŽPV infekcijų iki šiol nėra, todėl ypatingo dėmesio nusipelno per pastaruosius dvejus metus sukurtos vakcinos prieš keletą onkogeninių ŽPV genotipų, periodinė ginekologinės sveikatos patikra ir visuomenės supažindinimas su agresyviomis lytiškai plintančiomis infekcijomis. Straipsnyje pateikiami įvairių organizacijų skelbiami statistiniai duomenys apie ŽPV infekcijų sukeliamas ligas Lietuvoje ir pasaulyje.
Department of Biology, Faculty of Nature Sciences, Vytautas Magnus University, Kaunas
JSC SORPO, Vilnius
J. Povilaičio g. 18, LT-04338 Vilnius
Tel. 8 5 2491040
El. paštas: violeta@sorpo.com;
dambra164@yahoo.com
ĮVADAS
Žmogaus papilomos viruso (ŽPV) infekcija yra viena dažniausių lytiniu būdu plintančių ligų. PSO duomenimis, pasaulyje kasmet diagnozuojama apie pusę milijono naujų gimdos kaklelio vėžio atvejų, o ŽPV užsikrėtę daugiau nei 600 milijonų žmonių visame pasaulyje. Taip pat žinoma, kad ŽPV per savo gyvenimą užsikrečia iki 70% moterų, dažniausiai jaunos merginos pirmaisiais lytinio gyvenimo metais bei 20–30 metų moterys. Literatūroje aprašyta daug mokslinių tyrimų, kurie atlikti siekiant išsiaiškinti įvairių rizikos veiksnių svarbą ir jų tarpusavio sąveiką gimdos kaklelio vėžio etiologijoje įvairiose populiacijose. Papilomos virusai buvo tiriami ir klasifikuojami pastaruosius tris dešimtmečius, atsižvelgiant į tarptautinius organizmų taksonomijos kriterijus. Yra žinoma, kad apie 40 ŽPV atmainų plinta lytiniu būdu, pažeidžia lytinių takų gleivinę, gimdos kaklelį, sukelia kondilomas, koilocitozę, gimdos kaklelio intraepitelinę neoplaziją ir kitus pokyčius. Klinikinės ŽPV infekcijos padariniai yra ne tik gimdos kaklelio vėžys ir jo pirmtakai, bet ir anorektalinis, varpos vėžys ir jo pirmtakai, anogenitalinės karpos ir rekurentinė kvėpavimo takų papilomatozė. Modernūs molekulinės biologijos metodai, diagnostikos reagentų rinkinius siūlančios biotechnologijos kompanijos, medicinos tyrimų centrai, naudojantys efektyvius ŽPV infekcijos nustatymo metodus, sudaro palankias sąlygas anksti diagnozuoti onkologines ligas ir jų išvengti. Gimdos kaklelio vėžiu suserga kasmet vis daugiau moterų, apie šią ligą ir ją sukeliančias priežastis skelbiama vis daugiau informacijos, tačiau įvairiose šalyse atliktų apklausų duomenys rodo, kad tik apie 30% apklaustųjų buvo girdėję apie ŽPV infekciją.
Gimdos kaklelio vėžys – tai viena iš nedaugelio onkologinių ligų, kuri nepriklauso nuo paveldimumo ar paklaidų chromosomų lygmenyje. Gimdos kaklelio vėžiu gali susirgti kiekviena. Moteris nejaučia jokių užsikrėtimo virusu ar gimdos kaklelio vėžio vystymosi simptomų. Tik reguliariai atliekamas onkocitologinis tepinėlis, ginekologo konsultacija ir tikslus ŽPV infekcijos nustatymas ypač specifiškais ir jautriais molekulinės biologijos metodais gali padėti nustatyti ankstyvus gimdos kaklelio pokyčius. Keliose Lietuvos laboratorijose atliekami ŽPV viruso identifikavimo tyrimai naudojant įvairią laboratorinę techniką ir metodikas: nustatoma ŽPV infekcija, identifikuojami didelės rizikos genotipai nukleorūgščių hibridizacijos, PGR ar tikro laiko PGR metodais.
Nuo 2006 metų „Merck&Co“ kompanija reklamuoja ir naudoja vakciną Silgard, apsaugančią nuo keleto agresyviausių ŽPV atmainų. Šiek tiek vėliau pasirodė informacija apie dar vieną ŽPV vakciną Cervarix (sukurtą tarptautinės farmacijos kompanijos „GlaxoSmithKline“), kuri apsaugo nuo ŽPV genotipų 6, 11, 16 ir 18 infekcijos. Labai svarbu žinoti, kad abi vakcinos yra profilaktinės, bet ne gydomosios priemonės. Tai reiškia, kad vakcinos apsaugo moteris nuo ŽPV infekcijos, bet ligonių gydymui netinka. Lietuvoje atliekami gimdos kaklelio vėžio profilaktikos ir terapijos tyrimai yra tik maža dalis darbų, kuriuos reikėtų vykdyti populiacijoje, kurioje nebuvo taikyta organizuoto tyrimo programų. Šiuo metu nėra veiksmingo gydymo nuo ŽPV infekcijos, todėl visuomenės informavimas apie lytiniu būdu plintančias ligas (dėmesio centre turėtų būti ŽPV) galėtų būti veiksminga pirminė gimdos kaklelio vėžio prevencijos programos priemonė.
ŽPV PAPLITIMAS, KLINIKINIAI POŽYMIAI
Papilomos virusą (PV) pirmą kartą išgrynino iš žmogaus karpų audinio prieš daugiau nei tris dešimtis metų Žmogaus vėžio virusų etiologijos tyrimų laboratorijos ir Pastero instituto darbuotojai G. Gėrard Orth, M. Favre ir O. Croissant. Tai didžiulė virusų grupė, pasižyminti nukleotidų sekų variabilumu. PV buvo tiriami ir klasifikuojami pastaruosius tris dešimtmečius, atsižvelgiant į organizmų taksonomijos kriterijus, pateikiamus tarptautinio virusų taksonomijos komiteto (International Commitee on the Taxonomy of Viruses – ICTV). Šių virusų klasifikacija yra nustatomi pagal nukleotidų sekų skirtumus specifinėse ŽPV genomo srityse. PV yra suskirstyti į taksonomines grupes: tai šeimos, gentys, rūšys, tipai, variantai [1] (1 pav., 1 lentelė).
1 lentelė. Papilomos viruso (PV) gentys, jų šeimininkai ir biologinės savybės [1]
1 pav. 118 PV filogenetinis medis, sudarytas Glasgow universitete naudojant Treeview kompiuterinę programą [1]
Dauguma ŽPV infekcijų yra praeinančios ir žmogui nesukelia klinikinių problemų; 70% naujų ŽPV infekcijų praeina per vienus metus, o maždaug 90% – per dvejus. Vidutinė naujos infekcijos trukmė yra 8 mėnesiai. Klinikinės ŽPV infekcijos padariniai yra gimdos kaklelio vėžys ir jo vėžio pirmtakai, anorektalinis, varpos vėžys ir jo pirmtakai, anogenitalinės karpos ir rekurentinė kvėpavimo takų papilomatozė. Nors ŽPV infekcija dažniausiai yra besimptomė, gimdos kaklelio infekcija gali sukelti histologinius pokyčius, kurie vadinami cervikalinėmis intraepitelinėmis neoplazijomis (CIN) ir skirstomi į 1, 2 arba 3 laipsnius pagal didėjančius gimdos kaklelio epitelio pokyčius iki adenokarcinomos in situ (AIS). CIN, arba displazijos, – tai sutrikęs epitelinio audinio augimas ir vystymasis, kuriam būdingi mikroskopiniai neuždegiminiai epitelio proliferacijos židiniai su padidėjusiu baziniu aktyvumu. Būdingi kriterijai: sutrikęs epitelio brendimas, nenormalūs branduoliai, pasikeitęs branduolio ir citoplazmos santykis, padidėjęs branduolių dažymosi intensyvumas (hiperchromazija) ir kt. CIN2 – vidutinė neo-plazija, o CIN3 – tai sunki neoplazija, karcinoma in situ. Šiai ligos stadijai yra būdingas visiškai sutrikęs normalus epitelio ląstelių dauginimasis. CIN1 paprastai išnyksta savaime (60% atvejų) ir retai pažengia iki vėžio, mažesnė dalis CIN2 ir 3 savaime išnyksta (30–40%), o didesnė dalis negydant progresuoja iki vėžio (>12%). Kolpocitologiniu tyrimu PAP (Papanicolaou testu) galima nustatyti citologinius pokyčius: ASC-US, atipines liaukines ląsteles, mažo ir didelio laipsnio plokščių ląstelių intraepitelinius pažeidimus (LSIL ir HSIL) ir AIS. Invazinis gimdos kaklelio vėžys vystosi iš ikivėžinių gimdos kaklelio išorinės dalies ar gimdos kaklelio kanalo pakitimų (CIN). 70% moterų invazinis gimdos kaklelio vėžys išsivysto per 12–15 metų, tačiau 10% moterų vėžinės ląstelės atsiranda per vienerius metus [2–4].
Pagrindinis gimdos kaklelio vėžio rizikos veiksnys yra ŽPV. Jis randamas 99,7% gimdos kaklelio vėžio biopsijos atvejų [5]. Taip pat žinoma, kad ŽPV per savo gyvenimą užsikrečia iki 70% moterų, dažniausiai jaunos merginos pirmaisiais lytinio gyvenimo metais ir 20–30 metų moterys. Pasaulio sveikatos organizacijos duomenimis, ŽPV užsikrėtę apie 630 milijonų žmonių [6]. Mažiausiai šios rūšies vėžys paplitęs Suomijoje ir diagnozuojamas tik 4,3 iš 100 tūkstančių moterų per metus. Labiausiai gimdos kaklelio vėžys išplitęs Serbijoje ir Juodkalnijoje –27,4 atvejai iš 100 tūkstančių moterų. Pagal sergamumą gimdos kaklelio vėžiu Lietuva Europos Sąjungoje yra antra po Rumunijos. Kasmet Lietuvoje gimdos kaklelio vėžys nustatomas daugiau nei 500 moterų, beveik kas antra iš susirgusių šia sunkia liga miršta. Lietuvoje kiekvieną savaitę nuo šios ligos miršta vidutiniškai 5 moterys, o vien 2005 m. mirė 236-ios [7]. Yra pastebimas vidutinio amžiaus (30–49 metų) ir netgi jaunų (15–34 metų) moterų mirtingumo didėjimas [8, 9]. Mokslinėje literatūroje pateikiamais duomenimis, apie 10–30% seksualiai aktyvių žmonių yra apsikrėtę ŽPV virusais ir yra infekcijos nešiotojai. Moterims nešiotojoms infekcija ilgą laiką persistuoja organizme ir, jei organizmas nepajėgia įveikti šių virusų, gali pradėti vystytis intraepiteliniai pokyčiai ir vėžys. Šis procesas gali trukti 10–15 metų ir gimdos kaklelio vėžys jau yra šio ilgo proceso rezultatas [2].
2 lentelė. ŽPV paplitimas tarp įvairaus amžiaus JAV moterų [10]
|
Moterų amžius
(metai)
|
ŽPV infekuotos
(%)
|
|
14–19
|
24,5
|
|
20–24
|
44,8
|
|
25–29
|
27,4
|
|
30–39
|
27,5
|
|
40–49
|
25,2
|
|
50–59
|
19,6
|
Pastaruoju metu ŽPV infekcijos nagrinėjamos platesniame kontekste – nustatyta, kad ŽPV gali turėti įtakos ir kitų piktybinių navikų išsivystymui odos-gleivinės anatominėse srityse. Tokie navikai buvo pavadinti anogenitaliniais piktybiniais navikais. Be gimdos kaklelio vėžio, į šią grupę patenka makšties, moters išorinių lyties organų, varpos bei išangės piktybiniai navikai.
Gimdos kaklelio vėžiu gali susirgti kiekviena. Pastebima tendencija, kad sergančių gimdos kaklelio vėžiu moterų amžius jaunėja [8, 9]. ŽPV infekcijos paplitimas JAV tarp įvairaus amžiaus moterų (studija 2003–2004 m.) nurodytas 2-oje lentelėje [10].
Nors gimdos kaklelio vėžys priklauso išvengiamiems piktybiniams navikams, kuriuos galima anksti diagnozuoti, Lietuvoje, kaip ir kitose Rytų Europos šalyse, dėl menkai išplėtotų gimdos kaklelio vėžio organizuoto tyrimų programų, nepastebima susirgimų ir mirčių mažėjimo požymių.
ŽPV TIPAI (GENOTIPAI)
Šiandien yra žinoma 118 ŽPV genotipų [11]. Šio viruso tipai nustatomi pa- gal nukleotidų sekų skirtumus specifinėse ŽPV genomo srityse (1 ir 2 pav.). ŽPV priskiriamas naujam genotipui, jei šio viruso L1 geno seka skiriasi nuo anksčiau žinomų daugiau nei 10%. Subtipai ar ŽPV variantai gali skirtis 2–10% sekų L1 geno sekoje. Pirmame paveiksle pavaizduotas 118 PV filogenetinis medis, sudarytas naudojant Treeview kompiuterinę programą Glasgow universitete. Skaičiais yra nurodyti PV tipai [1].
ŽPV genotipai yra suklasifikuoti pagal onkogeninį potencialą, lemiantį įvairias piktybines ir nepiktybines odos ir gleivinių ligas [1, 12, 13]. Daugiau negu 40 ŽPV genotipų infekuoja lyties organų sritį. ŽPV infekcijos klinikiniai požymiai, ligos pobūdis pri- klauso nuo viruso tipo (arba genotipo).
2 pav. 118 PV DNR nukleotidų sekų variacijų pasiskirstymas L1 ORF (gene) pagal taksonomines grupes [1]
Gimdos kaklelio karcinomos atsiradi- mą lemia didelės rizikos ŽPV tipų infekcijos. Šiai kategorijai priklauso ŽPV tipai: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51,
52, 56, 58, 59, 66, 68, 73, 82 ir dar keletas kitų. Šie virusai, patekę į epitelio ląsteles, kurį laiką persistuoja ląstelės viduje episomos pavidalu, o praėjus tam tikram laikui integruojasi į infekuotos ląstelės genominę DNR ir sukelia ląstelių proliferaciją. Įvairių epitelio ląstelių displazijų atvejais (ikivėžinė stadija) 88% atvejų ŽPV taip pat randamas integruotas į genomo DNR. Vėžinėse epitelio ląstelėse randamos ir integruotos į genomą ŽPV sekos, ir ląstelių citoplazmoje episomų pavidalu esančios papilomos viruso dalelės. Mažos rizikos ŽPV tipai 90% infekcijos atvejų lemia odos karpų (kondilomų) atsiradimą ir įvairias odos pažaidas, pasikartojančią kvėpavimo takų papilomatozę. Dažnai epitelio ląstelių pro- liferacija ima reikštis po infekcijos praėjus 8–10 metų, tačiau kanceroge- nezės pradžios laikas labai priklauso nuo ŽPV tipo [2]. Įvairių ŽPV genotipų infekcijų sukeliamos piktybinės ir ne- piktybinės odos ir gleivinių ligos nuro- dytos 3-ioje lentelėje [12, 13].
3 lentelė. ŽPV genotipų sukeliamos odos ir gleivinių ligos [12, 13]
|
Nr.
|
Negenitalinės odos ligos
|
ŽPV tipas
|
|
1.
|
Odo skarpos (verrucae vulgaris)
|
1,2,4,26,27,29,41,57,65
|
|
2.
|
Padų karpos (myrmecias)
|
1,2,4,63
|
|
3.
|
Plokščiosios karpos (verrucae plana)
|
3,10,27,28,38,41,49
|
|
4.
|
Mėsininko karpos (atsiranda žmonėms, dirbantiems su mėsa, paukštiena, žuvimi)
|
1,2,3,4,7,10,28
|
|
5.
|
Mozaikinės karpos
|
2,27,57
|
|
6.
|
Nagų žvynelinė karcinoma
|
16
|
|
7.
|
Epidermiodisplazija, gerybinė (epidermodysplasia verruciformis, benign)
|
2,3,10,12,15,19,36,46,47,50
|
|
8.
|
Epidermiodisplazija, piktybinė (epidermodysplasia verruciformis, malignant)
|
5,8,9,10,14,17,20,21,22,23,24,25,37,38
|
|
9.
|
Nekarpinės odos žaizdos
|
37,38
|
|
|
Negenitalinių gleivinių ligos
|
ŽPV tipas
|
|
10.
|
Respiracinė papilomatozė
|
6,11
|
|
11.
|
Žvynelinė plaučių karcinoma
|
6,11,16,18
|
|
12.
|
Gerklų papiloma
|
6,11,30
|
|
13.
|
Gerklų karcinoma
|
16,18
|
|
14.
|
Viršutinio žandikaulio ančio papiloma
|
57
|
|
15.
|
Ančio žvynelinė karcinoma
|
16,18
|
|
16.
|
Junginės papiloma
|
6,11
|
|
17.
|
Junginės karcinoma
|
16
|
|
18.
|
Burnos ertmės epitelio hiperplazija (Heck liga)
|
13,32
|
|
19.
|
Burnos ertmės karcinoma
|
16,18
|
|
20.
|
Burnos ertmės leukoplakia
|
16,18
|
|
21.
|
Stemplės žvynelinė karcinoma
|
16,18
|
|
|
Anogenitalinės ligos
|
ŽPV tipas
|
|
22.
|
Smailiagalė kondiloma
|
6,11,30,42,43,44,45,51,52,54
|
|
23.
|
Bovenoidinė papulozė (Bowenoid papulosis)
|
16,18,34,39,42,45
|
|
24.
|
Boveno liga (Bowen disease)
|
16,18,31,34
|
|
25.
|
Gigantiškoji kandilomata (Buschke - Löwenstein tumors)
|
6,11
|
|
26.
|
Nespecifinė intraepitelinė neoplazija
|
30,34,39,40,53,57,59,61,62,64,66,67,68,69
|
|
27.
|
Silpna intraepitelinė neoplazija
|
6,11,43
|
|
28.
|
Vidutinė intraepitelinė neoplazija
|
31,33,35,42,44,45,51,52
|
|
29.
|
Intensyvi intraepitelinė neoplazija
|
16,18,56,58
|
|
29.
|
Vulvos karcinoma
|
6,11,16,18
|
|
30.
|
Makšties karcinoma
|
16
|
|
31.
|
Gimdos kaklelio karcinoma
|
16,18,31
|
|
32.
|
Išangės karcinoma
|
16,31,32,33
|
|
33.
|
Varpos karcinoma (erythroplasia of Queyrat)
|
16
|
Pavojingiausi yra ŽPV 16 ir 18 tipai, lemiantys apie 70% visų gimdos kaklelio vėžio atvejų [14, 15]. Be to, šių ŽPV genotipų sukeliamos onkologinės ligos yra piktybiškesnės, greičiau progresuoja ir anksčiau atsiranda metastazių. Gydytojos Ž. Gudlevičienės atlikto tyrimo duomenimis, Lietuvos moterų, sergančių gimdos kaklelio vėžiu, infekuotumas ŽPV – 92,7% (kontrolinės grupės – 26,7%), iš jų ŽPV16 genotipu – 55,8% ir ŽPV18 – 17,7% [16]. ŽPV6, 11, 42, 43 ir kt. genotipai yra rečiau randami minėtuose navikuose – tai mažos vėžio rizikos grupės virusai. ŽPV6 ir 11 genotipai sukelia daugumą (90%) lyties organų karpų tiek vyrams, tiek moterims [13].
Kai kurie autoriai išskiria vidutinės rizikos grupę, nes šie genotipai vienodu dažniu pasitaiko ir sveikuose, ir pažeistuose audiniuose [17]. Ketvirtoje lentelėje nurodyti didelės, vidutinės ir mažos rizikos ŽPV genotipai [1].
Viruso genotipai, aplinkos veiksnių įvairovė, moters hormonų būklė ir organizmo imuninis atsakas lemia, ar lytinių takų ŽPV infekcija ilgainiui išnyks, ar formuosis gerybiniai gimdos kaklelio gleivinės pakitimai ar iš lėto, per daugelį metų, įvyks infekuotų ląstelių piktybinė transformacija. Maždaug pusė visų moterų, kurioms diag- nozuotas gimdos kaklelio vėžys, yra 35–55 metų [18].
ŽPV STRUKTŪRA IR INFEKCIJOS MECHANIZMAS
ŽPV – tai nedidelis 7,9 kb virusas, turintis dvigrandę žiedinę DNR ir du struktūrinius kapsidės baltymus L1 ir L2. Papilomos virusai priklauso Papoveviridae šeimai – tai ne tik žmogaus rūšiai specifiniai virusai, jie randami graužikų ir galvijų gleivinese, yra specifiniai organui, audiniui (1 lentelė). Žiedinė viruso DNR yra kapsidės apvalkale, sudarytame iš pagrindinių ir mažųjų kapsidės baltymų L1 ir L2. Be struktūrinių genų (L1 ir L2), ŽPV DNR yra užkoduota keletas ankstyvųjų genų (E1, E2, E4, E5, E6 ir E7), kurie atsakingi už viruso transkripciją ir replikaciją bei sąveiką su šeimininko genomu. Ląstelių onkoproliferacijos funkcijos yra susijusios su E6 ir E7 didelės rizikos ŽPV genais [19]. Didelės rizikos tipų baltymai E6 ir E7 yra pirminiai onkobaltymai, valdo ląstelės ciklo reguliatorius, sukelia chromosominius pakitimus ir blokuoja apoptozę. ŽPV L1 ir L2, E6 ir E7 genų sekos persidengia. ŽPV16 genomo struktūra vaizduojama 3-iame paveiksle [20].
Po infekcijos ŽPV kurį laiką būna epitelio ląstelėse episomų pavidalu. Mažos rizikos ŽPV episomų pavidalu išlieka ląstelėse labai ilgai. Didelės rizikos ŽPV taip pat būna episomų pavidalu esant CIN patologijai. Gimdos kaklelio vėžinėse ląstelių linijose ŽPV DNR yra jau įsiterpusi į epitelio ląstelių genomą. ŽPV įsiterpimas lemia ląstelių vėžinę transformaciją. ŽPV DNR integruojantis į genomą prarandama dalis viruso genomo, t. y. dažnai netenkama E2, E1, L1 ir L2 genų. Vėžinėse gimdos kaklelio ląstelėse su jose įsiterpusia ŽPV DNR matoma tik dalis, t. y. tik 3091 viruso bazių porų (su E6 ir E7 genais) iš 7904 bazių porų ŽPV genomo [21]. Šių genomų fragmentų praradimas ŽPV integruojantis į genomą turi būti įvertintas pasirenkant DNR seką ŽPV nustatyti PGR metodu.
3 pav. ŽPV16 genomo struktūra E1, E7 – ankstyvieji genai; L1, L2 – vėlyvieji genai [20]
ŽPV įsiterpus į ląstelių genomą, šio viruso E6 geno produktas jun- giasi su p53 – negatyviu ląstelių ciklo reguliatoriumi (onkosupresoriumi) ir slopina jo veikimą, sukeldamas ląstelių proliferaciją, t. y. neribotą jų dauginimąsi. Panašiai E7 geno produktas jungiasi su kitu ląstelių ciklo reguliatoriumi – pRb (angl. retinoblastoma binding protein). E2 genas koduoja specifinį su ŽPV promocine seka susijungiantį baltymą, kuris jungiasi su ŽPV promotoriumi ir reguliuoja E6 ir E7 genų raišką [22]. Vėžinėse ląstelėse su didelės rizikos ŽPV infekcija šis virusas yra episomų pavidalu, ir integruotas į genomą. Displazijų atveju ŽPV randamas integruotas į ląstelių genominę DNR 86% atvejų; tai ikivėžinė stadija. Esant ŽPV16 genotipo infekcijai nustatyta: 71% atvejų su integruota ŽPV, 20% atvejų ląstelės buvo su integruota ir su episomine forma, 10% atvejų – tik episomose ŽPV. ŽPV 18 genotipo atveju vėžinėse ląstelėse randama tik integruota ŽPV forma [21]. ŽPV sukeltų vėžinių ligų skaičius pa saulyje vaizduojamas 4-ame paveiksle. Manoma, kad beveik visi gimdos kaklelio vėžio ir beveik visi išangės vėžio atvejai yra nulemti ŽPV infekcijos.
Vyrams ŽPV sukelia kondilomas ant lyties organų ir jie šią infekciją perduoda lytin iams partneriams. Mokslininkai įsitikinę, kad ŽPV infekcija yra perduodama partneriui ir per oralinį seksą bei sukelia tonzilių ir gerklų vėžines ligas. Atmetus kitus gerklės vėžio rizikos veiksnius – gėrimą ir rūkymą – moksliniais tyrimais buvo nustatyta, kad žmonės, kurie buvo užsikrėtę ŽPV, šiuo vėžiu sirgo 32 kartus dažniau negu tie, kurie su virusu niekada nebuvo susidūrę. Jei oralinio sekso partneris yra ypač agresyvios ŽPV16 viruso atmainos nešiotojas, gerklės vėžio atvejų padaugėja net 58 kartus. Palyginkite: ir rūkymas, ir alkoholio vartojimas tokio vėžio riziką didina maždaug tris kartus. Beveik visų tyrimo dalyvių gerklės vėžio pa- grindinis židinys buvo vagelės aplink tonziles. Taip gali būti dėl to, kad šiose vagelėse užsilaiko infekcijos sukėlėjai [24].
4 pav. ŽPV sukeltų vėžinių ligų skaičius pasaulyje [23]
|
Didelės rizikos ŽPV genotipai
|
Vidutinės rizikos ŽPV genotipai
|
Mažos rizikos ŽPV genotipai
|
|
16,18,31,33,35,39,45,50,51,52,53,55,
56,58,59,66,68,82
|
31,33,35,39,51,58,61
|
6,11,40,42, 43,44,54,61,72,73,81
|
ŽPV – tai genetiškai stabilus DNR virusas. Genetinis jo stabilumas reiškia, jog ligą galima ilgai kontroliuoti skiepijant. To negalima padaryti, pavyzdžiui, su RNR turinčiu gripo virusu, kurio genetinė medžiaga kinta dažnai.
ŽPV INFEKCIJOS NUSTATYMO METODAI
Gimdos kaklelio vėžio žala yra didžiulė, todėl itin svarbu ligos prevencija ir gydymo strategija. Pastebima, kad netgi šalyse, kuriose įgyvendinama patikros programa, daugybė moterų nepasinaudoja galimybe reguliariai tikrintis, taip dar labiau rizikuodamos susirgti gimdos kaklelio vėžiu. Tyrimais nustatyta, jog 50% gimdos kaklelio vėžiu susirgusių moterų prieš tai nedalyvavo patikros programoje arba tikrinosi nereguliariai, nors patikros programa jų šalyje buvo vykdoma. ŽPV negali būti auginamas kultūrose. Norint nustatyti ŽPV, reikia identifikuoti ŽPV genetinę informaciją (DNR) įvairiais laboratoriniais metodais. Tyrimai labai skiriasi savo jautrumu ir specifiškumu ŽPV tipui. ŽPV identifikavimui turi įtakos ir tinkamas urogenitalinių nuograndų mėginio paėmimas: nuograndas reikia paimti iš kelių gimdos kaklelio vietų, iš matomų epitelio pažaidų. Atliekant epidemiologines ir ŽPV pradinio tyrimo studijas paprastai naudojami viruso nustatymo metodai, pagrįsti specifinių nukleorūgščių rajonų fermentine amplifikacija – PGR (polimerazės grandininė re- akcija).
Lietuvos laboratorijose atliekami ŽPV viruso identifikavimo tyrimai naudojant įvairią laboratorinę techniką ir metodikas. Nustatomas arba tik užsikrėtimo ŽPV faktas, arba atliekami sudėtingesni įvairių padermių ŽPV virusų genotipavimo tyrimai nukleorūgščių hibridizacijos, PGR ar tikro laiko PGR metodais. Kompanijų, tiekiančių produktus molekulinei biologijai, kataloguose šiandien galima rasti daugybę įvairių reagentų rinkinių ŽPV nustatyti iš klinikinių mėginių. Daugelis biomedicinos tyrimo laboratorijų turi „in-house“ PGR technologijas, paremtas naujausių mokslinių tyrimų duomenimis ir veiksmingai jas taiko ŽPV nustatyti ir tipuoti.
Serologiniai ŽPV infekcijos metodai. ŽPV nustatymo serologiniai metodai pasižymi gana menku jautrumu ir specifiškumu. ŽPV infekcija sukelia humoralinį imuninės sistemos atsaką į pagrindinį ŽPV kapsidės baltymą, o susidarę antikūnai gali būti aptinkami keletą metų [11]. Tačiau serologinių metodų duomenys neleidžia tiksliai identifikuoti ŽPV tipų ar nustatyti infekcijos laiko. Serologiniai metodai nenaudojami ŽPV nustatyti.
Citologinis gimdos kaklelio tepinėlio tyrimas. Dažniausiai pradinei diagnostikai mažo ir didelio laipsnio ląstelių intraepiteliniai pokyčiai nustatomi naudojant du citologinius metodus: citologinį tepinėlį ir kolposkopiją su biopsija. Citologinės diag- nostikos būdą 1927 m. pasiūlė JAV profesorius G. Papanicolaou (PAP tes- tas). Nuo 1942 m. onkocitologinis tepinėlis yra visuotinai pripažintas mėginys ikivėžinio proceso ir ankstyvo vėžio diagnostikai. Kolposkopija yra gimdos kaklelio paviršiaus apžiūrėjimas specialiu optiniu prietaisu – kolposkopu, kuris gali didinti vaizdą 15–50 kartų. Taip nustatoma pokyčių lokalizacija, išplitimas, parenkama biopsijos vieta. Makšties tepinėlio ir kolpocitologiniu tyrimu nustatomi gimdos kaklelio epitelio ląstelių pokyčiai. ŽPV infekcija gimdos kaklelyje neretai lemia būdingą makšties tepinėlio citologijos vaizdą. Pakitusias kaklelio ląsteles, galima pašalinti arba gydyti. Reguliariai atliekami tyrimai yra labai svarbūs, tačiau jais atpažįstami ne visi vėžiniai ar ikivėžiniai pokyčiai. PAP tyrimas leidžia pastebėti jau pakitusias dėl ŽPV infekcijos gimdos kaklelio ląstelės. Šis ŽPV nustatymo metodas pasižymi mažu specifiškumu, neidentifikuoja didelės ir mažos rizikos papilomos viruso tipų. PAP testas yra standartinis ankstyvo- sios diagnostikos metodas ir naudojamas įgyvendinant masinės patikros programas Europos šalyse, taip pat ir Lietuvoje. Pastarųjų metų mokslinėse publikacijose apie ŽPV nustatymo metodus vis dažniau nurodoma, kad PAP testo jautrumas ir specifiškumas ankstyvojoje gimdos kaklelio vėžio diagnostikoje yra gana mažas: diagnozuojant ikivėžinius ar vėžinius pakitimus (CIN1), gaunama 15–50% klaidingai neigiamų rezultatų ir iki 30% klaidingai teigiamų rezultatų [18, 25].
ŽPV DNR nustatymas nukleorūgščių hibridizacijos metodais. Šis metodas naudojamas ŽPV nustatyti JAV gamybos diagnostikos prietaisais „The hybrid Capture II system“ (Digene Corp., JAV) [26]. Tai metodas, pagrįstas mėginio ŽPV DNR sekų hibridizacija su specifiniais RNR zondais [27, 28]. Gauti hibridai vaizdinami naudojant specialius fermentinius konjugatus ir chemiliuminescencinius substratus. Šis metodas gana paplitęs, turi FDA sertifikatą, dažnai atskiria didelės ir mažos rizikos ŽPV tipus, tačiau jų neidentifikuoja. Metodo ŽPV nustatymo riba yra 5000 ŽPV kopijų ir tai yra 50–100 kartų mažesnis jautrumas nei ŽPV nustatymo metodų naudojant DNR gausinimo reakcijas [10]. Be to, RNR zondai pasižymi ribotu specifiškumu atskiriant didelės ir mažos rizikos ŽPV tipus, todėl eksperimento rezultatai neturėtų būti vertinamai kategoriškai.
Biožymens p16INK4A imunochistocheminis tyrimas ŽPV infekcijai nustatyti. Pastarąjį dešimtmetį atliekami intensyvūs moksliniai tyrimai ieškant naujų veiksmingų ŽPV infekcijos nustatymo metodų, specifinių citogenetinių žymenų, kurie leistų tiksliau identifikuoti vėžines, dėl ŽPV infekcijos pakitusias ląsteles citologiniame mėginyje. Pastaraisiais metais buvo identifikuota keletas tokių žymenų, pavyzdžiui, baltymai Cdc6 ir Mcm5, dalyvaujantys reguliuojant DNR replikaciją; transmembraninis MN antigenas ir antigenas p16INK4A. Perspektyviausias imunocitocheminiams tyrimams yra antigenas p16INK4A.
5 pav. Imunocitocheminė tepinėlio analizė pagal biožymens – baltymo p16INK4A raišką [32]: A – normalios epitelio ląstelės; B – cervikalinė intraepitelinė neoplazija (CIN1); C – cervikalinė intraepitelinė neoplazija (CIN2).
Šis baltymas specifiškai indukuojamas įvykus ŽPV sukeltai ląstelių onkogeninei transformacijai. ŽPV E7 baltymas inaktyvina reguliacinį baltymą pRb (angl. retinoblastoma gene product) ir tuo pačiu metu pradedamas ekspresuoti transkripcijos faktorius E2F, kuris įjungia cdk geno transkripciją. Šio cdk geno produktas yra baltymas p16INK4A – vėžinis supresorius. Taigi, baltymo p16INK4A superekspresija vyksta tik ŽPV transformuotose ląstelėse ir ekspresijos lygis atvirkščiai proporcingas pRb ekspresijos lygiui. p16INK4A biožymens specifiškumas ŽPV infekcijos transformuotoms ląstelėms siekia 100%, o jautrumas – 99,9% [25, 29, 30]. p16INK4A biožymens specifiškumo ir jautrumo ribos rodo, kad šis baltymas gali būti naudojamas ŽPV diagnostikai. Imunochistocheminis tyrimas yra paprastas, jam nereikia brangios techninės įrangos ir gali tapti patogia masinės ŽPV infekcijos patikros priemone, galinčia sumažinti klaidingai neigiamų ir klaidingai teigiamų rezultatų skaičių. Kol kas imunocitocheminiai žymenų nustatymo metodai yra naudojami tik keliose užsienio laboratorijose. Penktame paveiksle vaizduojama imunocitocheminė tepinėlio analizė naudojant biožymens – baltymo p16INK4A raiškos identifikaciją. Kaip matome iš paveikslo, p16INK4A raiška matoma tik ŽPV transformuotose ląstelėse (CIN1 ir CIN2 atvejai).
ŽPV infekcijos nustatymas PGR metodais. Pastaraisiais dviem dešimtmečiais visi modernūs ŽPV nu-statymo metodai remiasi DNR gausi-nimo (arba PGR) testais, garantuojan-čiais didelį viruso DNR nustatymo specifiškumą ir jautrumą (5–10 kopijų analizuojamame mėginyje) [31]. PGR reakcijomis galima tiksliai ir greitai nustatyti ŽPV didelės ir mažos rizikos genotipus [11, 32]. Aptikus ŽPV tiriamame urogenitalinių nuograndų mėginyje, būtina ŽPV tipuoti PGR metodais, kad būtų įvertintas ŽPV rizikos tipas. Imant medžiagą tyrimui svarbu, kad nuo gimdos kaklelio būtų paimtas pakankamas epitelio ląstelių kiekis, nes virusas randamas būtent epitelio ląstelėse. Paprastai kartu imamas ir makšties tepinėlis PAP tyrimui. ŽPV gali būti nustatomas tiek sveikiems pacientams, tiek turintiems nusiskundimų. Net 15–20% moterų, kurioms nerandama citologinių pokyčių PAP tyrimu, gali būti nustatomi onkogeniniai ŽPV tipai naujausiais molekulinės biologijos metodais [33].
ŽPV ir atskirų ŽPV tipų nustatymo tyrimai medicinos tyrimų centre UAB SORPO atliekami nuo 2000 metų, naudojant kokybinį PGR metodą. Čia tiriami vyrai ir moterys, kurie turi nusiskundimų, atvyksta su gydytojų siuntimais arba tiriasi profilaktiškai dėl ŽPV infekcijos.
Pirmas ŽPV infekcijos tyrimo etapas – tai DNR išgryninimas iš tiriamo biologinio mėginio. DNR preparatams paruošti UAB SORPO, naudojamas reagentų rinkinys „SORPOcleanTM Genomic DNA Extraction Module“ (UAB SORPO, Lietuva) su specialiomis mikrokolonėlėmis. Išgrynintų DNR preparatų kokybė (tinkamumas PGR) ir jos kiekis yra įvertinami pagal kontrolinį PGR žmogaus f3-globino geno fragmento gausinimą. Kiekviena PGR reakcija buvo atliekama naudojant teigiamą ir neigiamą kontroles. Teigiamai kontrolei buvo naudojamos specialiai sukonstruotos plazmidinės DNR su specifiniais virusui ar jo genotipams DNR fragmentais (UAB „Fer- mentas“, Lietuva). 2001–2007 metais „SORPO“ medicinos tyrimų laboratorijoje PGR metodu buvo analizuoti 4323 pacientų (2646 moterų (61%) ir 1677 vyrų (39%)) urogenitalinių nuo- grandų mėginiai. ŽPV infekcija buvo nustatyta 827 pacientams ir jų DNR mėginiai buvo tiriami papildomai, siekiant nustatyti dažniausiai pasitaikančius onkogeninius ŽPV genotipus - ŽPV16 ir ŽPV18. Susumavus ŽPV infekcijos patikros rezultatus paaiškėjo, kad 27% (n=1149) tirtų pacientų buvo ŽPV teigiami. Moterų infekuotumas ŽPV sudarė 35% (915 iš 2646), o vyrų – 14% (234 iš 1677). Onkogeniniu ŽPV16 buvo infekuoti 25% (203 iš 827) pacientų, o ŽPV18 – 8% (63 iš 827) pacientų. Keturi pacientai turėjo abu didelės rizikos ŽPV genotipus.
Nuo 2007 metų, remiantis naujausių mokslinių publikacijų duomenimis, bendrai ŽPV infekcijai nustatyti PGR metodu buvo panaudotas reakcijos mišinys, kuriame yra 18 specifinių pradmenų įvairiems ŽPV genotipams (klasikinėje PGR būna tik 2 specifiniai pradmenys). Šia reakcija nustatoma bendra ŽPV infekcija pagal pagausintą 450 nukleotidų porų (toliau: np) fragmentą (6 pav.). ŽPV infekija nustatoma, jei pacientas yra infekuotas ir didelės, ir mažos rizikos viruso tipais. Bendras PGR tyrimas apima šiuos didelės rizikos ŽPV tipus: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, 82, ir mažos rizikos ŽPV tipus: 6, 11, 40, 42, 45, 53, 54, 55, 61, 62, 64, 66, 67, 70, 71, 72, IS39, CP8304, CP6108, MM4, MM7, MM8 ir kt. Metodo jaut- rumas – 10 genomo kopijų, t. y., jei į ti- riamą mėginį patenka bent dešimt ŽPV DNR molekulių – virusas nustatomas PGR metodu. Per 2007 metų pirmus penkis mėnesius buvo ištirti 799 pacientai (739 moterys (93%) ir 60 vyrų (7%)) ir rastų 310 ŽPV teigiamų DNR mėginių panaudota papildomai genetinei analizei – ŽPV genotipo identifikacijai, siekiant nustatyti didelės ir mažos rizikos ŽPV tipus. ŽPV genotipai buvo identifikuojami naudojant daugines PGR (angl. multiplex PCR).
6 pav. ŽPV bendros infekcijos nustaty- mo PGR metodu elektroforegrama: 1 ir 14 takeliai – DNR fragmentų masės ir dydžio standartas – SORPOsizeTM DNA Ladder (UAB SORPO, Lietuva); 2 takelis – neigiama kontrolė; 3, 6, 7, 9 takeliai – teigiami pacientų ŽPV mėginiai (pagausintas specifinis 450 np DNR fragmentas); 4, 5, 8, 10 ir 11 takeliai – neigiami pacientų ŽPV mėginiai; 12 ir 13 takeliai – teigiamos kontrolės (450 np).
Buvo atliekamos trys reakcijos su specifiniais pradmenimis: Pirmąja daugine PGR buvo identifikuojami 16 ir 18 tipai (atitinkamai 457 np ir 322 np PGR produktai), antrąja PGR nustatoma, ar yra tiriamame mėginyje ŽPV31, 33, 59 genotipai (atitinkamai 263 np, 398 np ir 215 np PGR produktai), ir trečiosios PGR reakcijos rezultatai – tai ŽPV45 ir 6/11 genotipų identifikacija (atitinkamai 151 np ir 334 np PG R pro duk tai) [5, 32] (7–9 pav.). Taigi, per 2007 metų pirmus penkis mėnesius ŽPV infekcija nustatyta 39% pacientų (310 iš 799, tarp jų 9 vyrai ir 301 moteris). Onkogeniniu ŽPV16 genotipu buvo infekuoti 29% (90 iš 310, tarp jų 1 vyras) pacientų, o ŽPV18 genotipu infekuoti 5% (16 iš 310) pacientai. 11% analizuotų mėginių (33 iš 310, tarp jų 1 vyras) buvo infekuoti ŽPV31 genotipu. ŽPV33 genotipo infekcija nustatyta 9% (27 iš 310) pacientų, o 6% pacientų (19 iš 310, tarp jų du vyrai) buvo infekuoti ŽPV59 genotipu. Penkioms (2%) moterims buvo nustatytas ŽPV45 genotipas. Mažos rizikos 6/11 genotipas buvo identifikuotas 7% pacientų (21 iš 310). Tirtje grupėje net 10% pacientų buvo užsikrėtę keliais papilomos viruso genotipais (pvz.: net 8 pcientai turėjo 16 ir 33 genotipus, po keturis 16 ir 31, 16 ir 59, ir vienas pacientas 16, 18, 31 ir 6/11). Didelės rizikos genotipai buvo nustatyti net 62%, o mažos rizikos - 7% ŽPV infekutų pacientų.
UAB SORPO laboratorijoje tirtiems pacientams dažniausiai nustatytas ŽPV16 genotipas ir šie rezultatai puikiai koreliuoja su duomenimis, skelbiamais mokslinėje literatūroje apie būtent šio ŽPV tipo paplitimą įvairių šalių populiacijose [14–16], o ŽPV18 genotipas sudaro tik 5–8%. Kiti tirti didelės rizikos ŽPV genotipai (31, 33 ir 59) buvo dažnesni už 18 genotipą ir jais buvo užsikrėtę net 26% į SORPO medicinos centrą atėjusių pacientų. Gauti ŽPV genotipavimo rezultatai leidžia daryti labai svarbią išvadą, kad genotipuojant ŽPV infekuotus asmenis būtina juos tirti ne tik dėl ŽPV16 ir 18, bet ir dėl kitų onkogeninių tipų (ŽPV31, 33, 59), kuriuos mes radome ketvirtadaliui ŽPV infekuotų asmenų.
Literatūroje aprašyta daug mokslinių tyrimų, kurie atlikti siekiant išsiaiškinti įvairių rizikos veiksnių svarbą ir jų tarpusavio sąveiką gimdos kaklelio vėžio etiologijoje įvairiose populiacijose, tačiau Lietuvoje vykdomos gimdos kaklelio vėžio studijos tiek profilaktikos tiek ir terapijos srityje yra tik maža dalis darbų, kuriuos reikėtų vykdyti populiacijoje, kurioje nebuvo taikyta organizuoto tyrimo programų. Šiandien nėra veiksmingo gydymo nuo ŽPV infekcijos, todėl visuomenės švietimas apie lytiškai plintančias ligas (ypač atkreipiant dėmesį į ŽPV) galėtų būti veiksminga pirminė gimdos kaklelio vėžio prevencijos programos priemonė. Moteris nejaučia jokių užsikrėtimo virusu ar gimdos kaklelio vėžio vystymosi simptomų. Tik reguliariai atliekamas onkocitologinis tepinėlis, ginekologo konsultacija ir tikslus ŽPV nustatymas ypač specifiškais ir jautriais molekulinės biologijos metodais gali padėti nustatyti ankstyvus gimdos kaklelio pokyčius.
ŽPV VAKCINOS IR VĖŽIO PREVENCIJA
Per pastaruosius dvejus metus FDA (JAV Maisto ir vaistų administracija) leido kompanijai „Merck&Co., Inc.“ (NJ, JAV) naudoti vakciną Silgard nuo keleto agresyviausių ŽPV atmainų. Vakcinos – tai į virusą panašios dalelės (VPD), kurios primena ŽPV virionus, tačiau nesukelia infekcijos, todėl gali būti naudojamos vakcinos skiepijimui. Keturvalentė Silgard ŽPV vakcina – tai keturių ŽPV tipų specifinių VPD mišinys, pagamintas iš ŽPV6, 11, 16 ir 18 genotipų L1 baltymų, sujungtų su aliuminio adjuvantu. Keturvalentė ŽPV vakcina licencijuota skiepyti 9–26 metų amžiaus moteris. Klinikiniai tyrimai rodo, kad šioje amžiaus grupėje vakcina yra saugi ir imunogeniška. Su 16–26 metų moterimis atlikti klinikiniai tyrimai rodo, jog vakcina veiksminga prieš gimdos kaklelio, makšties ir vulvos vėžio pirmtakus ir displazijas bei genitalijų karpas, sukeltas ŽPV6, 11, 16 ir 18 tipų (ŽPV6 ir 11 tipai sukelia apie 90% genitalijų karpų) [15, 34].
Šiuo metu registruojama tarptauti nės farmacijos kompanijos „GlaxoSmithKline“ sukurta dvivalentė ŽPV vakcina Cervarix, skirta gimdos kaklelio vėžio prevencijai. Ši vakcina – tai specifinių VPD mišinys, pagamintas iš labiausiai onkogeniškų ŽPV16 ir 18 tipų. Vakcinoje yra naujosios kartos adjutantas, sustiprinantis vakcinos poveikį. Vakcinos gamintojai deklaruoja, kad Cervarix sukuria 100% apsaugą nuo pagrindinių gimdos kaklelio vėžio sukėlėjų – onkogeninių ŽPV16 ir 18 tipų. Lietuvoje vakcina Cervarix kol kas neregistruota. Skirtingai nei natūrali infekcija, įskiepyta vakcina sukelia imunitetą ir imuninę atmintį, todėl paskiepytai moteriai kontaktas su vakcininėmis ŽPV padermėmis nepavojingas. Klinikinių tyrimų duomenys skelbia, kad Cervarix vakcina po 4,5 metų 100% apsaugo šia vakcina paskiepytas moteris [35]..
Klinikiniai tyrimai rodo, kad abi vakcinos labai veiksmingai apsaugo nuo ŽPV infekcijos ir šio viruso sukeliamų pažeidimų – gimdos kaklelio vėžio pirmtakų, makšties ir vulvos vėžio pirmtakų, o keturvalentė vakcina apsaugo ir nuo ŽPV6, 11, 16 ar 18 tipų sukeliamų genitalijų karpų moteris, kurios iki tol nebuvo užsikrėtusios atitinkamu ŽPV tipu. Labai svarbu žinoti, kad abi vakcinos yra profilaktinės, bet ne gydomosios. Tai reiškia, kad vakcinos apsaugo moteris nuo ŽPV infekcijos, bet jos nenaudojamos jau sergančiųjų gydymui. Vakcina turi būti naudojama pagal indikacijas, o jos gana griežtos: vakcina skiriama ikivėžinių ligų ar gimdos kaklelio vėžio prevencijai. Skiepijimas nepakeičia įprastinės patikros dėl gimdos kaklelio vėžio. Paskiepytos moterys turi reguliariai lankytis pas ginekologą pasitikrinti ginekologinės sveikatos, įskaitant ir tyrimus dėl gimdos kaklelio vėžio. Gimdos kaklelio vėžio rizika išlieka todėl, kad šiuo metu rinkoje esančios ŽPV vakcinos apsaugo tik nuo keturių šio viruso genotipų infekcijos (didelės rizikos ŽPV genotipų – gimdos kaklelio vėžio rizikos veiksnių jau žinoma 17) [11].
Nepaisant didelės pažangos gimdos kaklelio vėžio prevencijos srityje, manoma, kad 2050 metais bus apie milijoną naujų gimdos kaklelio vėžio atvejų. Gimdos kaklelio vėžys yra didžiausia moterų sveikatos problema, sunki psichologinė ir socialinė našta. Gimdos kaklelio pažeidimai gali atsirasti net po 20 metų, kai buvo užsikrėsta ŽPV. Susirgimų gimdos kaklelio vėžiu ir mirčių nuo šios ligos tendencijos Lietuvoje rodo, kad dėmesys ŽPV infekcijos plitimui, nustatymui ir prevencijai yra nepakankamas. Mirtingumas nuo gimdos kaklelio vėžio Lietuvoje (3,4 mln. gyventojų) 4 kartus didesnis nei Suomijoje (5,2 mln. gyventojų) ir 5 kartus nei Olandijoje (Olandijoje 17 mln. gyventojų).
Iki šiol nėra veiksmingo gydymo nuo ŽPV infekcijos, todėl lytiniu būdu plintančių ligų, iš jų ir gimdos kaklelio vėžio, prevencijai būtina efektyviai teikti gyventojams informaciją apie visas apsaugos nuo šių ligų priemones ir kuo plačiau naudoti naujausiais moksliniais tyrimais pagrįstus šių infekcijų diagnostikos metodus.
TAI TURIME ŽINOTI: Informacija iš literatūros apie ŽPV infekcijų statistiką [pagal 7, 10, 11, 13, 15,18, 36]
• PSO duomenimis, ŽPV užsikrėtę apie 630 milijonų žmonių.
• Kasmet pasaulyje gimdos kaklelio vėžys diagnozuojamas 500 tūkstančių moterų. Apskaičiuota, kad kasmet nuo šios ligos miršta 270 tūkstančių moterų.
• Pasaulyje kiekvieną dieną nuo gimdos kaklelio vėžio miršta 650 moterų.
• JAV statistikos duomenimis, nuo 1940 metų mirtingumas nuo gimdos kaklelio vėžio (vienos iš dažniausių mirties priežasčių), aktyviai įdiegus citologinius tyrimus, smarkiai sumažėjo. Dažniausių mirčių nuo vėžio skalėje dabar jis užima 13-ą vietą. Panaši situacija yra daugelyje ekonomiškai išsivysčiusių šalių.
• 80% visų mirčių nuo gimdos kaklelio vėžio užregistruojama besivystančiose šalyse. Ten ši liga išlieka pagrindinė mirštamumo nuo vėžio priežastis.
• Didžiausias sergamumas pastaruoju metu išlieka Azijos šalyse ir Pietų Amerikoje, vidutinis – Europoje, mažas – Šiaurės Amerikoje, Artimuosiuose Rytuose ir Australijoje.
• Europoje kiekvienais metais 33 500 moterų yra diagnozuojamas gimdos kaklelio vėžys, 15000 moterų miršta (40 kiekvieną dieną).
• Pagal sergamumą gimdos kaklelio vėžiu Europos Sąjungoje dažniau nei Lietuvoje ši liga yra diagnozuojuojama Rumunijoje.
• Kasmet Lietuvoje gimdos kaklelio vėžys yra nustatomas daugiau nei 500 moterų. Kiekvieną savaitę nuo šios ligos miršta vidutiniškai 5 moterys.
• 99,7% gimdos kaklelio vėžio atvejų yra sukelti ŽPV: 70% atvejų – ŽPV16 ir 18 tipų, apie 10% – ŽPV45 ir 31 tipo. Daugiau kaip 90% visų genitalijų kondilomų atvejų sukelia 6 ir 11 viruso tipai.
• 80% moterų per savo gyvenimą užsikrečia žmogaus papilomos virusu. ŽPV dažniausiai užsikrečia paauglės ir 20–30 metų moterys. Kuo didesnis seksualinių partnerių skaičius, tuo didesnė tikimybė užsikrėsti ŽPV.
• Jaunėja gimdos kaklelio vėžiu sergančių Lietuvos moterų amžius: vis daugėja sergančiųjų 15–34 metų amžiaus grupėje.
• Įvairiose šalyse atliktos apklausos rodo, kad tik apie 35% apklaustųjų buvo girdėję apie ŽPV infekciją. Tik 28–37% universitetų studenčių buvo girdėjusios apie ŽPV. JAV atlikto tyrimo duomenimis (2004 m.), tik 4,2% vyrų ir 11,6% moterų žino, kad gimdos kalelio vėžį sukelia ŽPV.
• Lietuvos gyventojų tyrimo duomenimis, vos 22% respondentų žino, kad gimdos kaklelio vėžį sukelia ŽPV.
• Moterys gali skiepytis nuo tų ŽPV tipų, kurie yra pagrindiniai gimdos kaklelio vėžio ir genitalijų karpų sukėlėjai.
• Paauglių mergaičių vakcinacija ir reguliari ginekologinė patikra gali sumažinti sergamumą gimdos kaklelio vėžiu net 94%.
• Anogenitalinių karpų ir su ŽPV susijusios gimdos kaklelio ligos prevencija ir gydymas JAV kiekvienais metais tiesiogiai kainuoja daugiau nei 4 mlrd. dolerių (2004 m.), iš jų 200 mln. dolerių yra skiriama genitalijų karpoms gydyti, apie 300–400 mln. dolerių – invaziniam gimdos kaklelio vėžiui gydyti, o likusieji – rutininei patikrai dėl gimdos kaklelio vėžio.
Gauta: 2008 04 16
Priimta spaudai: 2008 06 27